维生素c的故事
?美中药源原创 2020新春，新冠病毒海啸般袭卷全球。因为还没有疫苗，也没有有效的抗病毒药，人们基本得靠自己的免疫力与新冠病毒抗争。在这几个月的抗疫期间，维生素C可谓名声大噪。使用超高剂量维生素C辅助治疗COVID-19重症病人，被不少医生和医疗机构釆用。维生素C作为特别安全有效的抗氧化剂，可能可以减小过度免疫反应造成的机体损伤，从而降低COVID-19死亡率。本文通过四组维生素C的有趣故事，讲述人类在进化过程中为何失去了自主合成维生素C的能力、维生素C的生理生化功能、以及维生素C在健康长寿、癌症治疗和COVID-19中的应用。第一部份：影子基因大科学家鲍林的维生素C情怀图1. 两次诺贝尔奖获得者，莱纳斯鲍林是大剂量维生素C的倡导者和践行者。说起维生素C就必然要说到我们时代最伟大的科学家之一，莱纳斯·鲍林(Linus Pauling) 。鲍林获得过两次诺贝尔奖，第一次是1954年的化学奖、第二次是1962年的和平奖。鲍林在量子化学以及分子生物学领域的多项奠基性工作都是诺贝尔奖级别的。学化学的都知道化学键的电子云理论，这是鲍林1954年获得诺贝尔化学奖的工作；学分子生物学的人都知道蛋白质二级结构a-helix 和beta sheet，这是鲍林首先发现和证明的。鲍林还是第一人提出分子病假说，并在1949年通过地中海贫血症揭示了遗传病的分子基础。鲍林因此被誉为分子生物学之父。他虽然与发现DNA双螺旋结构失之交臂， 但是他的方法学和他对DNA结构的预测和推导，激发了James Watson和Francis Crick推导出DNA双螺旋结构。早在1951年，鲍林就提出了分子医学的概念（molecular medicine) 。鲍林晚年醉心于分子营养学的研究和实践，他大力倡导通过补充各种维生素来增进健康、延长寿命，并且称之为正确分子疗法(orthomolecular medicine)。鲍林的正确分子疗法旨在根据个体的生理需求、使用正确的生物活性分子、给予正确的剂量。鲍林以大科学的身份，极力推荐每天补充大剂量维生素C。他还为此专门写了一本书，书名为《怎样活得更长感觉更好》(How To Live Longer and Feel Better)” 。这书名是不是说出了每个人的心声？鲍林本人是补充大剂量维生素的践行者，他从70岁起每天服用6-18克维生素C外加各种维生素，坚持了二十几年、从未间断。虽然鲍林的父母都不长寿，鲍林却活到了93岁。他的长寿或许真的有维生素C的一份功劳。鲍林的维生素疗法曾经被热捧，但是医学界至今并不认可维生素疗法。鲍林和医学界的分歧一直存在、双方争执不休， 鲍林对此可能死不瞑目。让我们来看看鲍林的理论依据。人类在进化过程中关闭了自主合成维生素C的体内“工厂”大约6300万年前，人类的祖先灵长类简鼻亚目(Primate, Haplorhini) 、包括猿和猴的8号染色体上GULO基因发生了外显子删除突变（exon deletion)。现在残留在人类8号染色体上的部份GULO基因片段完全没有活性，只是GULO的“影子基因 (pseudo gene) 。图2. 灵长类动物GULO基因在进化过程中发生外显子删除，只有部份外显子还残存在8号染色体上、成为影子基因。GULO基因编码维生素C生物合成通道上的最后一个酶L-gulonolacton oxidase。GULO基因突变使人类以及进化上的近亲猿和猴都失去了自主合成维生素C的能力，必须从膳食摄入。而绝大多数非灵长类动物，包括猪狗牛羊、飞禽走兽等，则保留着完整的维生素C合成酶。它们的肝脏可以从葡萄糖开始自主合成身体所需的全部维生素C，从而不必从食物中获得。除了灵长类动物，豚鼠、大部分蝙蝠、和一些会唱歌的鸟也不能自主合成维生素C。这些动物的祖先也发生了GULO基因突变，但是与发生在灵长类中的突变不是同源的。从基因缺陷的角度看缺乏维生素C是我们人类集体患有的基因疾病，人类必须不断给身体补充维生素C才能维持健康。进化选择中灵长类集体删除了负责合成维生素C的GULO基因表明在进化过程中的某一时间段、某种环境条件下、删除GULO基因会伴随某种生存优势，而且这种优势还特别显著才会出现今天灵长类动物100%都缺失GULO基因的现实。一种猜测认为灵长类曾经生活在维生素C极为丰富的环境中、每天有大量新鲜瓜果可吃，偶然的生殖细胞基因重组事件导致GULO基因的外显子被删出了、从此失去了自主合成维生素C的能力。在维生素C极为丰富的环境下这个基因缺陷并不会给生物个体造成任何健康问题。相反失去这个基因不需自己制造维生素C肝脏的负担反而减轻了，可能因此获得繁衍优势。不过要达到100%的进化选择，多半在进化史上与某种致命性疾病的大流行有关。只有那些GULO基因失活的个体存活下来，最终GULO基因突变在灵长类物种中固定下来。图3. 系统发生进化树。黑色显示能够自主合成维生素C的动物、浅灰色显示缺失自主合成维生素C功能的动物。失去GULO基因的代价是我们必须每天摄入维生素C，在大多数情况下这不是个问题。但在极端情况下，比如长期航海如果船上缺少新鲜蔬菜水果航海员就会因为维生素C缺乏而患坏血病(Scurvy)。坏血病是致命的，在发现维生素C之前大约30-40%的远航船员会死于坏血病。直到1747年英国海军军医James Lind发现给船员每天吃一个橘柑或柠檬就能够预防和治疗坏血病。后来证明橘柑中具有抗坏血病的有效成分就是维生素C， 所以维生素C又称为抗坏血酸（ascorbic acid, 意为the acidic substance that prevents and curses scurvy)。而柑橘类水果因为富含维生素C又易于长期保存成了补充维生素C的标志性水果。从“自产”到”釆购”维生素C模式大多数动物都能够自主合成维生素C，主要在动物的肝脏合成。整个过程以葡萄糖为起始底物，通过五步酶催化反应和最后一部自发氧化反应最终合成维生素C (L-ascorbic acid) 。GULO基因编码的酶(L-gulonolacton oxidase)催化最后一步酶反应。在进化上选择失活GULO基因、关闭维生素C的自产工厂后对细胞中的其它生化反应完全没有影响。这点很重要，因为前面四步酶反应是与生产NADPH的戊糖磷酸途径(Pentose phosphate pathway)共享的。NADPH是体內最主要的内源还原剂，我们将在第二部份深入讲解。维生素C自主合成的最后一步不需要酶催化，而是GULO基因编码酶催化产生的L-gulon-1,4-lactose与细胞中的氧气反应自动变成维生素C，同时氧气被还原成更活跃的过氧化氢(H2O2) 分子。每生成一个维生素C分子细胞中就会生成一个过氧化氢分子。图4. 肝脏合成维生素C的生化反应，每生成一个维生素C分子就会生成一个过氧化氢分子。过氧化氢是一种活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，如果不能及时清除会损伤细胞、造成DNA突变和加速衰老。作者认为，灵长类动物在进化过程中选择“关闭” 掉合成维生素C这条生产线、降低了工厂”废料”-过氧化氢对身体的“污染” 。同时改用“釆购”模式，通过摄入维生素C食品以供身体需要。另外因为合成维生素C与戊糖磷酸途径共享前四步生化反应，“关闭”维生素C生产可能更加保障了NADPH这个身体中最重要抗氧化源泉的合成。虽然还没有文献专门研究这一假设，作者观察到删除合成维生素C合成的灵长类动物寿命似乎比其他温血动物更长。人类在有医疗条件下平均寿命在79岁左右，而没有医疗的野生猿寿命也有35-45岁、野生猴20-30岁。灵长类动物多半死于心血管疾病，死于癌症的只有三分之一。与灵长类相对照的是那些能够自主合成维生素C的动物，比如狗和猫在有医疗条件下寿命只有十几岁、多半死于癌症。一般来说体重越大寿命越长，如野生大猩猩能活大约40岁，而与它体重相当的老虎狮子却只有十几岁的平均寿命。更为有趣的是，同样失去自主合成维生素C的水果蝙蝠寿命也特别长、能活20-30岁，而与它体重相当的老鼠却只能活2-3岁。进化过程中部分灵长类动物“关闭” 掉合成维生素C的“工厂”有点像今天的全球化生产线外包。因为自主生产成本高、环境污染大、而外源代加工又便宜又易得，因此砍掉本土生产线、最终变得完全依赖于代加工，连废弃的“工厂”都还在人类染色体中可见。人类的8号染色体上，仍然保留着失去活性的GULO影子基因。其实人类和其他食物链顶端的动物都在亿万年的进化过程中丧失了自主合成各种维生素的功能，必须通过膳食摄取来获得这些维生素。这样虽然增加了对外源物质的依赖性，但同时也解放了“生产力”、使人类获得了更大的发展空间。几周前《科学》杂志庆祝创刊125周年公布了125个最具挑战性的科学问题，其中一个是: “为什么人类基因会如此之少?” 。从删除主合成维生素C的例子我们可以推测，裁除冗余生产线、更好的利用外部资源可能也是人类得以蓬蓬发展的原因之一。人类不仅“关闭”了很多体内“工厂”，而且学会了通过发展农业、开办了大量“体外”工厂， 以保障膳食供应人体所需的各种维生素。现代化的今天，各种维生素都可以工业化大量生产，问题变成是怎样利用好这些产能、让我们生活得更加健康长寿。且听下回分解：维生素C的故事1 – 影子基因维生素C的故事2 – 生理生化及再生循环维生素C的故事3 – 最佳健康长寿剂量维生素C的故事4 – 癌症治疗和COVID-19参考文献:https://en.wikipedia.org/wiki/Linus_Paulinghttps://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_CLinus Pauling. How to Live Longer and Feel Better. (1986). ISBN: 9780870710964Davies MB, Austin J, Partridge DA. Vitamin C: Its Chemistry and Biochemistry. The Royal Society of Chemistry . (1991). ISBN 0-85186-333-7.Chatterjee IB. Evolution and the biosynthesis of ascorbic acid. Science. 1973;182:1271–1272. PMID: 4752221G. Drouin, J-R Godin and B. Page. The Genetics of Vitamin C Loss in Vertebrates. Curr Genomics. 2011 Aug; 12(5): 371–378. PMID: 22294879.Padayatty SJ, Katz A, Wang Y and Eck P, et al. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention. J. Am. Coll. Nutr. 2003;22:18–35. PMID: 12569111美中药源原创文章，转载请注明出处并添加超链接或二维码（如下），商业用途需经书面授权美中药源网站www.yypharm.com长按二维码关注我们 点请点击“阅读原文”，访问我们的网站